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MALATTIA DI ALZHEIMER

 

La cura della persona con disturbi della memoria

La maggior parte dell’attività di ricerca scientifica internazionale nelle malattie caratterizzate da disturbi della memoria e delle altre funzioni cognitive è concentrata nella ricerca delle cause determinanti e nella prevenzione delle stesse. La prevenzione è un aspetto rilevante nella lotta contro la malattia di Alzheimer e le altre demenze, e presuppone l’individuazione di fattori di rischio e fattori protettivi per il declino cognitivo (Cummings et al, 1998; McDowell 2001). L’unico fattore di rischio certo, ma non modificabile, è l’età, cioè l’avanzare degli anni che condiziona in modo significativo il rischio di contrarre un disturbo della memoria. Gli altri fattori di rischio di un certo rilievo sono rappresentati dal genere femminile, più predisposto a questi disturbi ed il genotipo (relativamente agli aspeti genetici di condizionamento alla patologia). Mentre questi fattori non sono modificabili, altri fattori di rischio - rappresentati da ipertensione arteriosa, diabete mellito, dislipidemie, cardiopatie, ed irregolari stili di vita - sono suscettibili di modifiche ai fini di minimizzare il rischio per le demenze. I fattori protettivi includono un elevato livello scolastico o di attività intellettiva, regolare igiene di vita ed adeguata attività fisica.


Trattamento Farmacologico

alz_cura2Una prevenzione secondaria delle patologie cognitive viene auspicata ed è probabilmente realizzabile nelle persone con un declino cognitivo iniziale (MCI). Una serie di farmaci è in sviluppo per la verifica di un effetto protettivo contro le alterazioni cerebrali che conducono alle demenze. Tali farmaci si differenziano tra loro per i diversi bersagli verso cui sono diretti, ad esempio la prevenzione dei depositi di beta-amiloide a livello cerebrale, la limitazione della iperfosforilazione della proteina tau responsabile della formazione dei gomitoli neurofibrillari, il contenimento del depauperamento neuronale, ecc. Naturalmente la loro potenziale efficacia è in stretta correlazione con l’importanza di questi bersagli nella patogenesi del deterioramento cognitivo, aspetto non ancora pienamente delucidato. La limitata conoscenza dei meccanismi fisiopatologici del declino cognitivo patologico non ha consentito finora di disporre di trattamenti farmacologici nella pratica clinica, per cui la realtà terapeutica è ancora oggi costituita dall’impiego di farmaci sintomatici, utilizzati con l’obiettivo di promuovere l’attività neuronale in aree responsabili dei sintomi della malattia. La variabilità dei quadri clinici e della progressione dei processi patologici richiede l’impiego mirato delle risorse farmacoterapeutiche, personalizzate al singolo paziente, sulla base della fase di malattia e del grado di compromissione cognitiva.


L’identificazione di una riduzione progressiva di acetilcolina (Ach) cerebrale nel declino cognitivo ha consentito un approccio terapeutico incentrato su farmaci che potenziano la trasmissione colinergica (Corey-Bloom 2002). L’Ach è un neurotrasmettitore importante nella regolazione dell’attività neuronale, specie nelle aree deputate alla memoria ed alle altre funzioni cognitive, ed il suo metabolismo può essere promosso attraverso l’impiego di farmaci inibitori delle colinesterasi (AchEI). Si tratta di molecole che bloccano la degradazione delle concentrazioni di Ach a livello sinaptico, attraverso l’inibizione degli enzimi (acetilcolinesterasi) che metabolizzano il neurotrasmettitore. Gli AchEI consentono così di ristabilire la neurotrasmissione colinergica deficitaria ed esplicano pertanto benefici clinici sul deterioramento cognitivo (Moreira et al, 2006).  

Tale classe di farmaci è nota da molto tempo: oggi sono disponibili tre molecole, donepezil, rivastigmina e galantamina, accomunate da aspetti generali di efficacia e tollerabilità, con peculiarità che consentono la scelta del farmaco più appropriato sulla base delle caratteristiche del singolo paziente. Hanno tutti il limite di un’attività non selettiva sul cervello, dal momento che potenziano l’attività colinergica anche in altri distretti dell’organismo, principalmente a livello gasto-intestinale, con effetti indesiderati che limitano l’impiego di dosi più efficaci. Inoltre la loro efficacia è in relazione inversa con la severità dei sintomi cognitivi, per cui vengono utilizzati nelle forme di malattia di Alzheimer di grado lieve-moderato. Con la progressione del deterioramento cognitivo l’efficacia si riduce, fino a rendere improprio ed inutile il loro utilizzo.

In generale gli AchEI richiedono un lento incremento delle dosi giornaliere, a partire da posologie basse, per limitare le manifestazioni indesiderate, per le quali si sviluppa una certa tolleranza con il prosieguo della cura. Gli effetti indesiderati sono noti ma prevedibili per questa classe di farmaci, e consistono essenzialmente in disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, dolori addominali, diarrea). Per tali effetti collaterali esiste tuttavia una discreta variabilità individuale, con persone rispettivamente più o meno suscettibili, aspetto che richiede una scelta accurata del farmaco ed una terapia ‘su misura’. Per alcuni di questi farmaci è possibile la somministrazione mediante formulazioni a rilascio ritardato, per os o per via transdermica, in modo da ottimizzarne la tollerabilità.

Di recente si è reso disponibile anche un altro farmaco, memantina, dotato di un meccanismo d’azione diverso dagli AchEI, che limita l’attività eccitatoria abnorme sulle sinapsi neuronali. La memantina è utilizzabile nelle persone con grado moderatamente severo di malattia di Alzheimer, nei quali gli studi clinici condotti con il farmaco hanno dimostrato i migliori effetti terapeutici.

Insieme al trattamento farmacologico esistono altre possibilità di cura, che contribuiscono ad una strategia terapeutica combinata, con programmi di riabilitazione cognitiva e rinforzo delle memorie. Tali interventi sono ottimali nei pazienti con forme iniziali/moderate di declino cognitivo, nei quali riescono a promuovere un miglioramento delle funzioni cognitive. Anche la terapia occupazionale, attuata mediante il coinvolgimento dei pazienti in attività intellettive, sociali e ricreazionali, ha mostrato di ritardare il declino cognitivo e migliorare le attività quotidiane: viene in genere attuata nei Centri diurni per la malattia di Alzheimer, con il supporto di figure professionali con competenze specifiche in questo ambito.


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alz_cura4L’impiego di sostanze che limitano lo sviluppo delle alterazioni patologiche cerebrali che accompagnano il decadimento cognitivo include alcune vitamine (particolarmente la vit. E), i preparati contenenti ginkgo biloba e donatori di colina: si tratta di molecole di origine naturale che hanno dimostrato effetti positivi nel contrastare l’evoluzione dei sintomi e che complementano pertanto la farmacoterapia convenzionale.


OMOTAURINA


Una molecola recentemente apparsa sul mercato, l’omotaurina,  presenta interessanti caratteristiche che la pongono come un potenziale candidato per un’azione di prevenzione secondaria.

L’omotaurina ha difatti mostrato di essere in grado di diminuire la quantità di Aβ solubile e insolubile ed interferire con i processi di formazione di oligomeri tossici. Inoltre, modelli statistici predittivi hanno mostrato un trend a favore di effetti benefici cognitivi esercitati da questa molecola, particolarmente nei domini della memoria, delle abilità di pianificazione ed esecuzione e delle abilità verbali. Analisi post-hoc hanno altresì rivelato un’azione neuroprotettiva nella riduzione della perdita di cellule ippocampali; inoltre, i benefici per la funzione cognitiva, si sono dimostrati statisticamente significativi in tutti i domini ADAS-cog in una sotto-popolazione omogenea dello studio ALPHASE, ovvero nei pazienti APOE4+.

Allo stesso tempo, l’assunzione cronica di omotaurina è associata a un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. Tutte queste caratteristiche possono dunque suggerirne un ruolo potenziale di impiego in una prevenzione secondaria a lungo termine.

In questa prospettiva, l’utilizzo a lungo termine dell’omotaurina potrebbe costituire un’aggiunta essenziale a ulteriori approcci oggi consigliati nella prevenzione primaria e secondaria dell’AD (controllo della dieta, aumento dell’attività fisica e dell’esercizio mentale) o nella prevenzione medica di comorbidità (controllo dell’ipertensione, del diabete o della dislipidemia).

   

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